1.3需特殊處理的有毒藥材
1.4 出膏率大和黏度大影響成型工藝的藥材
出膏率是指按照規(guī)定的提取工藝生產(chǎn)，單位質(zhì)量的中藥材所產(chǎn)出的流浸膏或干浸膏的質(zhì)量，它是提取工藝中一個(gè)重要的生產(chǎn)管理指標(biāo)，與產(chǎn)品的質(zhì)量和成本關(guān)系密切。同時(shí)出膏率也對(duì)含量的影響極大。但出膏率大，成型所需輔料也相應(yīng)增多，增加了中藥配方顆粒臨床服用量，容易造成資源和生產(chǎn)成本的浪費(fèi)。黏性大，成型所需要的輔料和浸膏的比例可能超過(guò) 1∶1，不符合有關(guān)要求。部分藥材由于出膏率過(guò)大，往往意味著提取強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)，使芳香發(fā)散走表之品變成味厚氣濁趨下之物，而影響藥效[20]。由于中藥配方顆粒需將藥材提取、濃縮后再與相應(yīng)輔料一起進(jìn)行加工，浸膏的質(zhì)量將會(huì)影響后續(xù)輔料的使用，容易對(duì)產(chǎn)品造成影響。因此，此類(lèi)藥材與中藥配方顆粒適配性不佳。
1.5 高純度的結(jié)晶性藥材
高純度的結(jié)晶性藥材通常由植物莖葉提取結(jié)晶而來(lái)，具有芳香性、易揮發(fā)升華，如冰片、薄荷腦、樟腦等，能提高血腦屏障的通透性，在中醫(yī)中通常作為“佐使藥”“引經(jīng)藥”配伍使用，臨床使用量少[21-22]。由于已經(jīng)經(jīng)歷了初步的提取、結(jié)晶處理，具有較高的純度，再經(jīng)歷二次提取有很大難度。此類(lèi)藥材往往不溶于水，而易溶于有機(jī)溶劑，所用溶媒不符合中藥配方顆粒技術(shù)要求中制藥用水的要求，與輔料混合需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的處理。此類(lèi)藥材也不適宜制成中藥配方顆粒。
1.6 含難溶活性成分的藥材
部分藥材主要活性成分脂溶性較大，難溶于極性大的溶劑，水提效率低，工業(yè)中往往使用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，不符合現(xiàn)行中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求。因此，此類(lèi)藥材不宜制成中藥配方顆粒，見(jiàn)表 4。
2.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以控制的藥材
統(tǒng)一、明確的藥材標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加強(qiáng)藥材質(zhì)量監(jiān)督管理有著十分重要的意義。部分藥材暫未被收錄進(jìn)《中國(guó)藥典》2020 年版，或曾具有官方藥用標(biāo)準(zhǔn)，但被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局逐步取消，如含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、關(guān)木通等[31]。個(gè)別藥材，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低，僅主要通過(guò)藥材或飲片性狀對(duì)藥材質(zhì)量進(jìn)行控制，制成配方顆粒后，無(wú)法從配方顆粒性狀上對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制，如椒目、紫河車(chē)等。椒目始載于《本草經(jīng)集注》，為甘肅省地方習(xí)用藥材，現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載于甘肅省中藥材標(biāo)準(zhǔn)（2009 年版），僅有性狀、顯微鑒別描述[32]。而紫河車(chē)在《中國(guó)藥典》2015、2020 年版中均未被收錄，在《中國(guó)藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)中只有外觀、形狀等表面特征的描述，缺乏鑒別、檢查、含量等控制指標(biāo)[33]。一些藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)屬性較低，如五味子（北五味子）和南五味子相似度極高，僅在成分的含量上有所不同[34]，制成配方顆粒后，難以對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。此類(lèi)藥材制成中藥配方顆粒后，質(zhì)量無(wú)法得到有效保證，建議不宜制成配方顆粒，見(jiàn)表 5。
2.2 提取所用溶媒特殊的藥材
在《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》中，明確指出提取溶媒為制藥用水，以此更接近傳統(tǒng)水煎劑。然而部分藥材用水提取會(huì)導(dǎo)致其毒性增加，如含有秋水仙堿及含皂苷類(lèi)的中藥。秋水仙堿可以抑制細(xì)胞分裂過(guò)程中紡錘絲的形成，阻止細(xì)胞分裂，可強(qiáng)烈刺激泌尿系統(tǒng)與消化系統(tǒng)，同時(shí)，秋水仙堿易溶于水，水提時(shí)易從藥材進(jìn)入溶劑[40]。含皂苷類(lèi)的藥材對(duì)呼吸有一定抑制作用，常需要和醋酸反應(yīng)生成醋酸鹽，以降低其毒性[41]。常見(jiàn)的含秋水仙堿的藥材有光慈姑、山慈菇等，含皂苷類(lèi)的藥材主要有商陸、土牛膝、木通等。
2.3特殊管理的藥材
“毒、精、麻”中藥藥品是特殊的中藥，由于具有特殊的性質(zhì)，其儲(chǔ)存、保管、使用都受到相應(yīng)的管控。最常見(jiàn)的精神類(lèi)、麻醉類(lèi)藥材為麻黃、罌粟殼。罌粟殼包括罌粟殼和蜜罌粟殼 2 種，在使用中必須經(jīng)過(guò)配方使用，且市面上不允許單獨(dú)銷(xiāo)售或使用[42]。麻黃含麻黃堿、偽麻黃堿，可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易被犯罪分子非法制成冰毒，因此，有規(guī)定要求“單位劑量麻黃堿類(lèi)藥物含量大于 30 mg 的含麻黃堿類(lèi)復(fù)方制劑，列入必須憑處方銷(xiāo)售的處方藥管理”[43]。此類(lèi)藥材由于政策和功效的特殊性，不適宜制成中藥配方顆粒。
2.4 基原不統(tǒng)一的藥材
中藥材的基原對(duì)藥材的質(zhì)量及功效有很大影響，明確藥材基原對(duì)藥材質(zhì)量控制和新藥研發(fā)有重要意義。部分藥材存在基原混亂、基原標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等現(xiàn)象，對(duì)藥材的進(jìn)一步加工造成困難。如劉寄奴分為北劉寄奴和南劉寄奴，前者來(lái)源于玄參科植物陰行草 Siphonostegia chinensis Benth.的干燥全草，后者來(lái)源于菊科植物奇蒿 Arfemisia anomala S. Moore 的干燥全草，在《中國(guó)藥典》2020 年版只收錄了北劉寄奴。而在《浙江省中藥炮制規(guī)范》（2015年版）中只收載了南劉寄奴，這說(shuō)明南劉寄奴為該省的習(xí)用藥材[44]。同時(shí)，不同的地區(qū)對(duì)于劉寄奴這一藥材的來(lái)源也有不同的規(guī)定[45]。民族藥中藥材基原混亂的問(wèn)題也比較突出，見(jiàn)表 6。這一類(lèi)藥材不便于質(zhì)量控制，制成中藥配方顆粒后更難以控制其質(zhì)量。
中藥配方顆粒是現(xiàn)代中藥的重要發(fā)展趨勢(shì)，既保留了原中藥飲片的重要特征，能夠滿(mǎn)足醫(yī)師進(jìn)行辨證論治，隨證加減，又免去了煎煮這一繁瑣的步驟，可直接沖服，作用迅速，療效確切，安全衛(wèi)生，這些優(yōu)勢(shì)決定了其良好的發(fā)展前景。但在中藥配方顆粒的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分藥材因其自然屬性或其他特殊原因，不適宜制成中藥配方顆粒，《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》對(duì)此做出了指導(dǎo)性的規(guī)定，相對(duì)于《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》有了一定的進(jìn)步，但未進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本文對(duì)此進(jìn)行了討論，拋磚引玉，有利于業(yè)內(nèi)重視，以推動(dòng)配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
由于部分藥材不適宜制成配方顆粒，臨床上醫(yī)師在開(kāi)中藥配方顆粒處方時(shí)，會(huì)出現(xiàn)所需中藥材無(wú)對(duì)應(yīng)中藥配方顆粒的現(xiàn)象，如經(jīng)典名方中的大承氣湯、附子理中湯等，其所需重要中藥分別為芒硝、附子，芒硝作為礦物藥不適宜制成配方顆粒，而附子具有較強(qiáng)毒性，需要經(jīng)過(guò)特殊處理，不符合中藥配方顆粒技術(shù)指導(dǎo)要求。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，醫(yī)師在開(kāi)具中藥處方前，應(yīng)對(duì)中藥配方顆粒有一定了解，建議對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，避免臨床用藥時(shí)重復(fù)修改處方。
對(duì)于部分不適宜制成中藥配方顆粒的中藥飲片可進(jìn)行特殊處理，如貴重藥材飲片可直接粉碎制粒，含揮發(fā)性成分的飲片可先提取揮發(fā)油再添加到飲片提取物中制粒，含淀粉及黏液質(zhì)較多的飲片提取液，濾過(guò)時(shí)可通過(guò)大孔樹(shù)脂或使用膜分離等方法[46]。日本在吸收中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)上，創(chuàng)立了“復(fù)方顆粒＋單方顆?！钡呐湮槟Ｊ?，復(fù)方顆粒是根據(jù)中醫(yī)名家名方制成的復(fù)方中藥顆粒劑，單方顆粒則指單味中藥提取制成的中藥配方顆粒[47]。此種配伍模式更加靈活，在一定程度上可緩解品種不適宜的情況。
在公示的 160 種中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，部分品種的標(biāo)準(zhǔn)特異性不強(qiáng)，不利于鑒別其真?zhèn)蝺?yōu)劣。如生地黃、熟地黃配方顆粒；白芍、赤芍、炒白芍配方顆粒；葛根、粉葛配方顆粒等。這些品種在使用飲片時(shí)，可用“性狀”對(duì)其進(jìn)行真?zhèn)舞b別，但制成配方顆粒后，已經(jīng)喪失了外觀特征，其現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)專(zhuān)屬性，很難控制其生產(chǎn)原料。針對(duì)此類(lèi)中藥配方顆粒品種的假投料或亂投料現(xiàn)象難以進(jìn)行鑒別和控制。所以，建議對(duì)這些易混淆的配方顆粒品種建立特異性標(biāo)準(zhǔn)，在此之前，建議不宜制成中藥配方顆粒上市銷(xiāo)售，以確保中藥配方顆粒的質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展。