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中成藥監(jiān)管升級！安全信息“尚不明確”將成過去！
來源： 閱讀次數(shù)：122 發(fā)布時間:2021-10-22
中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的重要技術(shù)支撐，尤其在全生命周期藥品監(jiān)管背景下，全程化藥物警戒與藥學(xué)服務(wù)都要求藥品上市許可持有人必須嚴(yán)謹(jǐn)對待藥品說明書。行業(yè)普遍認(rèn)為，積極針對已上市中藥產(chǎn)品開展上市后再評價研究，不斷豐富藥物安全性和療效性證據(jù)，有助于提升藥物在院內(nèi)院外市場的價值認(rèn)可，這將在高質(zhì)量發(fā)展新時期提升產(chǎn)品競爭力。
已有安全性研究結(jié)果
不應(yīng)再標(biāo)注“尚不明確”
中醫(yī)藥現(xiàn)代化對促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)發(fā)展，提高中醫(yī)藥臨床療效，規(guī)范行業(yè)管理，推進(jìn)依法行政，加快中醫(yī)藥走向世界具有十分重要的意義。事實(shí)上，中藥具有綠色、毒副作用小等特點(diǎn)，歷年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)均顯示，化學(xué)藥品的不良反應(yīng)事件占八成以上，而中藥不到兩成。 然而，客觀而言，中藥在安全性研究方面的確存在歷史欠賬，部分已上市多年的中藥產(chǎn)品說明書，安全信息項(xiàng)內(nèi)容依然存在缺失，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等常表述為“尚不明確”，影響安全合理用藥。 行業(yè)人士認(rèn)為，由于歷史原因，已上市中成藥由地方審批上市的品種數(shù)量占了相當(dāng)大的比例，后經(jīng)部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)升國家標(biāo)準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃等一系列舉措，該類產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到了不同程度地提升。然而，大部分產(chǎn)品的研究基礎(chǔ)依然薄弱，導(dǎo)致說明書中許多內(nèi)容缺乏循證支撐。 數(shù)據(jù)顯示，此前搜集2018年版《國家基本藥物目錄》所載的268個中成藥品種的不同劑型的465份說明書，統(tǒng)計分析藥品說明書項(xiàng)目標(biāo)注率及內(nèi)容中存在的問題，結(jié)果顯示：465份說明書中，注意事項(xiàng)標(biāo)注率為86.88%，不良反應(yīng)、藥動學(xué)、禁忌、藥物相互作用、臨床試驗(yàn)、藥理毒理、藥理作用標(biāo)注率低，分別為20.64%、0.21%、30.1%、1.07%、2.36%、8.81%、1.93%。 不難看出，制定已上市中藥安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則既是落實(shí)“四個最嚴(yán)”監(jiān)管精神的要求，也是推進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的迫切需要。意見稿明確了已上市中藥說明書修訂應(yīng)當(dāng)遵循的基本原則，即堅持中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，體現(xiàn)全生命周期管理，表述科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確等。 藥物相互作用、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌項(xiàng)是臨床安全用藥的依據(jù)。隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風(fēng)險也被發(fā)現(xiàn)，及時修訂已上市中藥說明書的安全信息項(xiàng)內(nèi)容極為重要。 意見稿主要內(nèi)容包括概述、基本原則、修訂細(xì)則及進(jìn)口中藥、天然藥物說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂等四部分；修訂細(xì)則部分主要涉及說明書的警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、特殊人群用藥等5項(xiàng)安全信息項(xiàng)內(nèi)容，并針對不同的側(cè)重點(diǎn)給出了指導(dǎo)意見。其中，對于已有安全性研究結(jié)果，說明書相應(yīng)的安全信息項(xiàng)不應(yīng)再標(biāo)注“尚不明確”。
拼療效、安全優(yōu)勝劣汰
拼價值、價格終端洗牌
新修訂《藥品管理法》于2019年12月1日起正式實(shí)施，按照要求，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制。在此基礎(chǔ)上，《藥品注冊管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》也相繼被修訂或制定，均對已上市藥品說明書的監(jiān)督管理提出了新要求。 2020年12月1日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，明確提出要加強(qiáng)中藥說明書和標(biāo)簽管理，推進(jìn)對已上市中藥說明書中“禁忌”“不良反應(yīng)”“注意事項(xiàng)”等相關(guān)內(nèi)容的修改完善。 合理用藥、醫(yī)保支付改革等一系列政策深化落地，療效不確切、安全性無保障的中成藥將徹底失去利潤空間，中醫(yī)藥行業(yè)將重新洗牌，不具備臨床價值的中成藥產(chǎn)品、不具備研究能力的中成藥企業(yè)，將在市場愈發(fā)嚴(yán)苛的市場競爭中遭遇淘汰。 今年9月，廣東、吉林、湖北等省份相繼發(fā)布中成藥、配方顆粒等品種的帶量采購政策，在已經(jīng)發(fā)布的部分采購目錄中，不乏喜炎平、連花清瘟、小兒豉翹清熱等銷售過億元的大品種，非獨(dú)家品種也不乏清開靈、抗病毒口服液、橘紅痰咳等常用藥。終端市場優(yōu)勝劣汰的生態(tài)蛻變已經(jīng)開始加劇。 今年年初，全國人大代表、康緣藥業(yè)董事長肖偉曾建議，在制定集中帶量采購規(guī)則時，設(shè)定質(zhì)量層級標(biāo)準(zhǔn)，將具有先進(jìn)技術(shù)特征的中成藥，區(qū)別于傳統(tǒng)工藝和技術(shù)生產(chǎn)的中成藥，進(jìn)行分組評判和比價，給予優(yōu)質(zhì)優(yōu)價，避免劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象發(fā)生。 一直以來，大多數(shù)中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多以單一成分進(jìn)行含量測定和質(zhì)量控制，沒有形成效應(yīng)成分的整體控制，且在實(shí)際生產(chǎn)過程中，存在同品種不同廠家藥材質(zhì)量差異較大、生產(chǎn)工藝不同、參數(shù)不一，導(dǎo)致不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量參差不齊，臨床療效和安全性不穩(wěn)定。 隨著中成藥加入帶量采購，行業(yè)專家判斷，高質(zhì)量發(fā)展新時期，企業(yè)需要更加專注于學(xué)術(shù)含量比較高的創(chuàng)新型中藥的研發(fā)，爭取推出更多具有特色的創(chuàng)新型產(chǎn)品，去惠及更多患者。
《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）起草說明 為貫徹落實(shí)新修訂《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》相關(guān)要求，加強(qiáng)對已上市中藥說明書的監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局藥品注冊司（以下簡稱藥品注冊司）組織起草了《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》?，F(xiàn)將有關(guān)起草工作情況說明如下： 部分已上市多年中藥的說明書中安全信息項(xiàng)內(nèi)容存在缺失，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等常表述為“尚不明確”，影響安全合理用藥，因此，學(xué)界、業(yè)界要求盡快完善中藥說明書的呼聲十分強(qiáng)烈。近幾年來，國家藥監(jiān)局發(fā)布了100余種已上市中藥的說明書修訂公告，其中“禁忌”項(xiàng)和“不良反應(yīng)”項(xiàng)等安全信息項(xiàng)內(nèi)容為修訂的重點(diǎn)。盡管如此，已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容缺失的問題仍然十分突出，亟需制定對已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂具有針對性指導(dǎo)作用的技術(shù)指導(dǎo)原則。 此外，2019年12月1日正式實(shí)施新修訂的《藥品管理法》，在藥品監(jiān)管史上具有里程碑的意義，以立法的形式要求建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制。為貫徹落實(shí)新修訂的《藥品管理法》，《藥品注冊管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》也相繼被修訂或制定，均對已上市藥品說明書的監(jiān)督管理提出了新要求。2020年12月1日國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，明確提出要加強(qiáng)中藥說明書和標(biāo)簽管理，推進(jìn)對已上市中藥說明書中【禁忌】【不良反應(yīng)】【注意事項(xiàng)】等相關(guān)內(nèi)容的修改完善。因此，制定已上市中藥安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則既是落實(shí)新法規(guī)的要求，也是推進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的需要。 藥品注冊司在前期委托課題研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合有關(guān)法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，組織研究起草了《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。 2016年，原國家食藥監(jiān)總局藥化注冊司組織開展《上市中成藥說明書修訂完善策略研究》專項(xiàng)課題，委托北京中醫(yī)藥大學(xué)藥物警戒研究團(tuán)隊(duì)開展關(guān)于已上市中藥、進(jìn)口中藥說明書安全性信息修訂完善研究。課題組廣泛查閱國內(nèi)外資料，開展深入的調(diào)研，經(jīng)研究課題組形成了研究報告，提出了完善已上市中藥說明書的意見建議。根據(jù)課題研究成果及相關(guān)調(diào)研情況，2020年9月，藥品注冊司將課題研究成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，組織起草《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則》，并在局內(nèi)征求意見，聽取相關(guān)技術(shù)部門意見。2021年8月，藥品注冊司組織對反饋意見進(jìn)行研究、討論和吸納，對技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行修改完善。 本技術(shù)指導(dǎo)原則基于已上市中藥說明書現(xiàn)狀及現(xiàn)行法規(guī)要求，明確了已上市中藥說明書修訂應(yīng)當(dāng)遵循的基本原則，即堅持中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，體現(xiàn)全生命周期管理，表述科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確等。主要內(nèi)容包括概述、基本原則、修訂細(xì)則及進(jìn)口中藥、天然藥物說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂等四部分。修訂細(xì)則部分主要涉及說明書的警示語、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、特殊人群用藥等5項(xiàng)安全信息項(xiàng)內(nèi)容。 在《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的起草原則方面，主要把握以下幾點(diǎn)： 一是堅持中醫(yī)藥特色。傳承中醫(yī)藥用藥特點(diǎn)，挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)專著中傳統(tǒng)的藥物警戒思想。吸納現(xiàn)有的中醫(yī)藥研究成果，尤其是基于病證特色的基礎(chǔ)研究成果。 二是體現(xiàn)全生命周期管理。說明書修訂系藥品生命周期管理重要一環(huán)。持有人是藥品說明書修訂的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)對藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等全生命周期進(jìn)行管理，當(dāng)發(fā)現(xiàn)安全問題時應(yīng)及時修訂說明書安全性事項(xiàng)。 三是表述的科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確。立足現(xiàn)代已有臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市后評價結(jié)果、文獻(xiàn)報道等，及時、客觀、真實(shí)地呈現(xiàn)藥品安全性信息。若已有相關(guān)研究結(jié)果，說明書相應(yīng)的安全信息項(xiàng)不應(yīng)再標(biāo)注“尚不明確”。安全信息項(xiàng)內(nèi)容的表述不得含有具暗示性、誤導(dǎo)性和不適當(dāng)宣傳的文字表述，應(yīng)當(dāng)使用規(guī)范用語，按照規(guī)范的表述形式撰寫。 （二）關(guān)于警示語的有關(guān)問題 當(dāng)發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的重要安全性問題而需要警示用藥時，才在中藥說明書標(biāo)題下添加警示語。在判斷是否需要添加警示語時，需要具體問題具體分析，避免泛化警示語的使用。本技術(shù)指導(dǎo)原則列出了警示語的常見情形，供修訂說明書時參考，具體采用其中的一種，還是需要若干種同時警示，應(yīng)當(dāng)視品種情況而定。 ?。ㄈ╆P(guān)于不良反應(yīng)的有關(guān)問題 說明書不良反應(yīng)內(nèi)容的修訂較為復(fù)雜，本技術(shù)指導(dǎo)原則列出了修訂的基本思路和要求。首先要有風(fēng)險信號來源，其次要進(jìn)行不良事件與藥品的關(guān)聯(lián)性評價，評價標(biāo)準(zhǔn)采用《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》中的評價標(biāo)準(zhǔn)。要求持有人對不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中反饋的、持有人主動收集的藥品不良反應(yīng)報告進(jìn)行匯總，對藥品不良反應(yīng)報告的表現(xiàn)及構(gòu)成比、嚴(yán)重性、關(guān)聯(lián)性、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析，并形成總結(jié)?？紤]到上市后監(jiān)測到的不良反應(yīng)通常不能準(zhǔn)確判定其發(fā)生率，因此明確要求只列出不良反應(yīng)名稱，而不使用涉及發(fā)生率的表述。 （四）關(guān)于注意事項(xiàng)的有關(guān)問題 說明書注意事項(xiàng)是最能反映中醫(yī)藥理論特色的部分，因中醫(yī)證候、病機(jī)或體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護(hù)理等）、配伍等方面的使用注意均可在注意事項(xiàng)中體現(xiàn)。 鑒于處方藥與非處方藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容的區(qū)別主要在注意事項(xiàng)部分，因此，在“其他需要提示的注意事項(xiàng)”增加：對于非處方藥，還應(yīng)考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項(xiàng)內(nèi)容。 雖然新的中藥注冊分類沒有明確將進(jìn)口中藥作為一個類別列出，但是本技術(shù)指導(dǎo)原則還是沿用了“進(jìn)口中藥”的稱謂，主要考慮還是便于業(yè)界的理解
