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中成藥監(jiān)管升級！安全信息“尚不明確”將成過去！
來源： 閱讀次數(shù)：124 發(fā)布時間:2021-10-22
中醫(yī)藥標準化是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的重要技術支撐，尤其在全生命周期藥品監(jiān)管背景下，全程化藥物警戒與藥學服務都要求藥品上市許可持有人必須嚴謹對待藥品說明書。行業(yè)普遍認為，積極針對已上市中藥產(chǎn)品開展上市后再評價研究，不斷豐富藥物安全性和療效性證據(jù)，有助于提升藥物在院內(nèi)院外市場的價值認可，這將在高質(zhì)量發(fā)展新時期提升產(chǎn)品競爭力。
已有安全性研究結(jié)果
不應再標注“尚不明確”
中醫(yī)藥現(xiàn)代化對促進中醫(yī)藥學術發(fā)展，提高中醫(yī)藥臨床療效，規(guī)范行業(yè)管理，推進依法行政，加快中醫(yī)藥走向世界具有十分重要的意義。事實上，中藥具有綠色、毒副作用小等特點，歷年全國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)均顯示，化學藥品的不良反應事件占八成以上，而中藥不到兩成。 然而，客觀而言，中藥在安全性研究方面的確存在歷史欠賬，部分已上市多年的中藥產(chǎn)品說明書，安全信息項內(nèi)容依然存在缺失，不良反應、禁忌、注意事項等常表述為“尚不明確”，影響安全合理用藥。 行業(yè)人士認為，由于歷史原因，已上市中成藥由地方審批上市的品種數(shù)量占了相當大的比例，后經(jīng)部頒標準、地方標準升國家標準以及標準提高行動計劃等一系列舉措，該類產(chǎn)品的質(zhì)量標準得到了不同程度地提升。然而，大部分產(chǎn)品的研究基礎依然薄弱，導致說明書中許多內(nèi)容缺乏循證支撐。 數(shù)據(jù)顯示，此前搜集2018年版《國家基本藥物目錄》所載的268個中成藥品種的不同劑型的465份說明書，統(tǒng)計分析藥品說明書項目標注率及內(nèi)容中存在的問題，結(jié)果顯示：465份說明書中，注意事項標注率為86.88%，不良反應、藥動學、禁忌、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥理作用標注率低，分別為20.64%、0.21%、30.1%、1.07%、2.36%、8.81%、1.93%。 不難看出，制定已上市中藥安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則既是落實“四個最嚴”監(jiān)管精神的要求，也是推進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的迫切需要。意見稿明確了已上市中藥說明書修訂應當遵循的基本原則，即堅持中醫(yī)藥理論指導，體現(xiàn)全生命周期管理，表述科學、規(guī)范、準確等。 藥物相互作用、不良反應、注意事項、禁忌項是臨床安全用藥的依據(jù)。隨著已上市中藥的廣泛使用，其安全性信息不斷累積，一些新的用藥風險也被發(fā)現(xiàn)，及時修訂已上市中藥說明書的安全信息項內(nèi)容極為重要。 意見稿主要內(nèi)容包括概述、基本原則、修訂細則及進口中藥、天然藥物說明書安全信息項內(nèi)容的修訂等四部分；修訂細則部分主要涉及說明書的警示語、不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等5項安全信息項內(nèi)容，并針對不同的側(cè)重點給出了指導意見。其中，對于已有安全性研究結(jié)果，說明書相應的安全信息項不應再標注“尚不明確”。
拼療效、安全優(yōu)勝劣汰
拼價值、價格終端洗牌
新修訂《藥品管理法》于2019年12月1日起正式實施，按照要求，藥品上市許可持有人應當建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制。在此基礎上，《藥品注冊管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》也相繼被修訂或制定，均對已上市藥品說明書的監(jiān)督管理提出了新要求。 2020年12月1日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，明確提出要加強中藥說明書和標簽管理，推進對已上市中藥說明書中“禁忌”“不良反應”“注意事項”等相關內(nèi)容的修改完善。 合理用藥、醫(yī)保支付改革等一系列政策深化落地，療效不確切、安全性無保障的中成藥將徹底失去利潤空間，中醫(yī)藥行業(yè)將重新洗牌，不具備臨床價值的中成藥產(chǎn)品、不具備研究能力的中成藥企業(yè)，將在市場愈發(fā)嚴苛的市場競爭中遭遇淘汰。 今年9月，廣東、吉林、湖北等省份相繼發(fā)布中成藥、配方顆粒等品種的帶量采購政策，在已經(jīng)發(fā)布的部分采購目錄中，不乏喜炎平、連花清瘟、小兒豉翹清熱等銷售過億元的大品種，非獨家品種也不乏清開靈、抗病毒口服液、橘紅痰咳等常用藥。終端市場優(yōu)勝劣汰的生態(tài)蛻變已經(jīng)開始加劇。 今年年初，全國人大代表、康緣藥業(yè)董事長肖偉曾建議，在制定集中帶量采購規(guī)則時，設定質(zhì)量層級標準，將具有先進技術特征的中成藥，區(qū)別于傳統(tǒng)工藝和技術生產(chǎn)的中成藥，進行分組評判和比價，給予優(yōu)質(zhì)優(yōu)價，避免劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象發(fā)生。 一直以來，大多數(shù)中成藥質(zhì)量標準多以單一成分進行含量測定和質(zhì)量控制，沒有形成效應成分的整體控制，且在實際生產(chǎn)過程中，存在同品種不同廠家藥材質(zhì)量差異較大、生產(chǎn)工藝不同、參數(shù)不一，導致不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量參差不齊，臨床療效和安全性不穩(wěn)定。 隨著中成藥加入帶量采購，行業(yè)專家判斷，高質(zhì)量發(fā)展新時期，企業(yè)需要更加專注于學術含量比較高的創(chuàng)新型中藥的研發(fā)，爭取推出更多具有特色的創(chuàng)新型產(chǎn)品，去惠及更多患者。
《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則》（征求意見稿）起草說明 為貫徹落實新修訂《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及《國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》相關要求，加強對已上市中藥說明書的監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局藥品注冊司（以下簡稱藥品注冊司）組織起草了《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則（征求意見稿）》。現(xiàn)將有關起草工作情況說明如下： 部分已上市多年中藥的說明書中安全信息項內(nèi)容存在缺失，不良反應、禁忌、注意事項等常表述為“尚不明確”，影響安全合理用藥，因此，學界、業(yè)界要求盡快完善中藥說明書的呼聲十分強烈。近幾年來，國家藥監(jiān)局發(fā)布了100余種已上市中藥的說明書修訂公告，其中“禁忌”項和“不良反應”項等安全信息項內(nèi)容為修訂的重點。盡管如此，已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容缺失的問題仍然十分突出，亟需制定對已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂具有針對性指導作用的技術指導原則。 此外，2019年12月1日正式實施新修訂的《藥品管理法》，在藥品監(jiān)管史上具有里程碑的意義，以立法的形式要求建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制。為貫徹落實新修訂的《藥品管理法》，《藥品注冊管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》也相繼被修訂或制定，均對已上市藥品說明書的監(jiān)督管理提出了新要求。2020年12月1日國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，明確提出要加強中藥說明書和標簽管理，推進對已上市中藥說明書中【禁忌】【不良反應】【注意事項】等相關內(nèi)容的修改完善。因此，制定已上市中藥安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則既是落實新法規(guī)的要求，也是推進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的需要。 藥品注冊司在前期委托課題研究的基礎上，結(jié)合有關法規(guī)、技術指導原則的要求，組織研究起草了《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則（征求意見稿）》。 2016年，原國家食藥監(jiān)總局藥化注冊司組織開展《上市中成藥說明書修訂完善策略研究》專項課題，委托北京中醫(yī)藥大學藥物警戒研究團隊開展關于已上市中藥、進口中藥說明書安全性信息修訂完善研究。課題組廣泛查閱國內(nèi)外資料，開展深入的調(diào)研，經(jīng)研究課題組形成了研究報告，提出了完善已上市中藥說明書的意見建議。根據(jù)課題研究成果及相關調(diào)研情況，2020年9月，藥品注冊司將課題研究成果進行轉(zhuǎn)化，組織起草《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則》，并在局內(nèi)征求意見，聽取相關技術部門意見。2021年8月，藥品注冊司組織對反饋意見進行研究、討論和吸納，對技術指導原則進行修改完善。 本技術指導原則基于已上市中藥說明書現(xiàn)狀及現(xiàn)行法規(guī)要求，明確了已上市中藥說明書修訂應當遵循的基本原則，即堅持中醫(yī)藥理論指導，體現(xiàn)全生命周期管理，表述科學、規(guī)范、準確等。主要內(nèi)容包括概述、基本原則、修訂細則及進口中藥、天然藥物說明書安全信息項內(nèi)容的修訂等四部分。修訂細則部分主要涉及說明書的警示語、不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等5項安全信息項內(nèi)容。 在《已上市中藥說明書安全信息項內(nèi)容修訂技術指導原則（征求意見稿）》的起草原則方面，主要把握以下幾點： 一是堅持中醫(yī)藥特色。傳承中醫(yī)藥用藥特點，挖掘并體現(xiàn)中醫(yī)學、中藥學專著中傳統(tǒng)的藥物警戒思想。吸納現(xiàn)有的中醫(yī)藥研究成果，尤其是基于病證特色的基礎研究成果。 二是體現(xiàn)全生命周期管理。說明書修訂系藥品生命周期管理重要一環(huán)。持有人是藥品說明書修訂的責任主體，應當對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告與處理等全生命周期進行管理，當發(fā)現(xiàn)安全問題時應及時修訂說明書安全性事項。 三是表述的科學、規(guī)范、準確。立足現(xiàn)代已有臨床及實驗數(shù)據(jù)、藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)、上市后評價結(jié)果、文獻報道等，及時、客觀、真實地呈現(xiàn)藥品安全性信息。若已有相關研究結(jié)果，說明書相應的安全信息項不應再標注“尚不明確”。安全信息項內(nèi)容的表述不得含有具暗示性、誤導性和不適當宣傳的文字表述，應當使用規(guī)范用語，按照規(guī)范的表述形式撰寫。 當發(fā)現(xiàn)已上市中藥存在嚴重不良反應或潛在的重要安全性問題而需要警示用藥時，才在中藥說明書標題下添加警示語。在判斷是否需要添加警示語時，需要具體問題具體分析，避免泛化警示語的使用。本技術指導原則列出了警示語的常見情形，供修訂說明書時參考，具體采用其中的一種，還是需要若干種同時警示，應當視品種情況而定。 說明書不良反應內(nèi)容的修訂較為復雜，本技術指導原則列出了修訂的基本思路和要求。首先要有風險信號來源，其次要進行不良事件與藥品的關聯(lián)性評價，評價標準采用《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》中的評價標準。要求持有人對不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中反饋的、持有人主動收集的藥品不良反應報告進行匯總，對藥品不良反應報告的表現(xiàn)及構(gòu)成比、嚴重性、關聯(lián)性、不良反應轉(zhuǎn)歸等進行分析，并形成總結(jié)?？紤]到上市后監(jiān)測到的不良反應通常不能準確判定其發(fā)生率，因此明確要求只列出不良反應名稱，而不使用涉及發(fā)生率的表述。 說明書注意事項是最能反映中醫(yī)藥理論特色的部分，因中醫(yī)證候、病機或體質(zhì)等因素需要慎用藥者，以及將息法（涉及飲食宜忌、服用方法、護理等）、配伍等方面的使用注意均可在注意事項中體現(xiàn)。 鑒于處方藥與非處方藥說明書安全信息項內(nèi)容的區(qū)別主要在注意事項部分，因此，在“其他需要提示的注意事項”增加：對于非處方藥，還應考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項內(nèi)容。 雖然新的中藥注冊分類沒有明確將進口中藥作為一個類別列出，但是本技術指導原則還是沿用了“進口中藥”的稱謂，主要考慮還是便于業(yè)界的理解
